La chiesa di S. Francesco è il monumento storico più importante e meglio conservato di Vetralla.
Furono i frati francescani nel 1404 a cambiare il nome alla chiesa , la quale fino ad allora era dedicata a S. Mariani valle Caiano.
Il monumento nel corso dei secoli ha subito vari restauri, in uno di questi effettuato tra il 1600 e il 1700  le pareti furono affrescate con episodi della vita di S. Francesco.

 La facciata è costruita con blocchi squadrati di peperino e tufo, il portale raccoglie nello stipite destro un concio in nenfro con epigrafe romana, la lunetta è arricchita di una decorazione.

L’ interno della chiesa è a tre navate. Nella navata centrale è presente un pavimento musivo con tasselli di marmo bianco e di porfido verde e rosso. Nell’ abside centrale è situata una vetrata che riproduce S. Francesco. Sotto la vetrata, il tabernacolo che risale al XV secolo.Vicino al fonte battesimale, un affresco del XIV secolo rappresenta il battesimo di Gesù.A lato dell’altare maggiore è posto il sarcofago in marmo  di Briobris, figlio di Giovanni III di Vico, morto a soli 33 anni nel 1353.La cripta è la parte più antica della chiesa risale al VII- VIII secolo. Ha una volta sostenuta da 27 colonne tutte diverse tra loro, vi sono conservati degli affreschi datati XII secolo. Nel 1493 sul sagrato della chiesa ebbe inizio una insurrezione popolare, contro i soldati del governatore di Vetralla cardinale Sant’Angelo, conosciuti poi come i vespri vetrallesi.

Nell’abside centrale, al di sotto di una vetrata policroma con la raffigurazione di S. Francesco, si trova un prezioso tabernacolo marmoreo, opera scultorea riferibile alla bottega di Andrea Bregno (primi anni ’90 del XV sec.). A destra dell’altare maggiore è collocato il sarcofago in marmo bianco di Briobris, figlio naturale (m. nel 1353 all’età di 33 anni) di Giovanni III Di Vico e di una Orsini, opera dello scultore Mastro Paolo da Gualdo Cattaneo detto Paolo Romano (XIV sec.).

All’interno della chiesa si conservano vari affreschi:
- Navata centrale: episodi della vita di S. Francesco su soggetto di Francesco Villamena (XVII-XVIII sec.).
- Navata destra: vicino al fonte battesimale, Battesimo di Gesù (XIV sec.);
- Navata sinistra: S. Bernardino tra quattro angeli: opera considerata di scuola gozzoliana, recentemente attribuita al pittore fiorentino Andrea del Castagno (tra 1450 e 1457).
S. Antonio Abate  e, nella predella, quattro episodi della sua vita (il giovane Antonio distribuisce i viveri ai poveri; attacco dei demoni da terra e dal cielo nel deserto dove S. Antonio era eremita; la sua morte). Datazione:1460 circa, recentemente attribuito al Maestro dell’Osservanza.
Santi Sebastiano, Giobbe e Anselmo e il Salvatore Benedicente tra due angeli (fine XV sec.) e
S. Orsola.
La cripta ad oratorio scavata nel masso tufaceo, ha pianta trapezoidale divisa in sei navatelle scandite da colonne di spoglio. Il soffitto è a volte a crociera costolonate, su cui si conservano tracce della decorazione pittorica (prima metà del XII sec.): in una delle volticelle della navata centrale si trova un grande clipeo con il busto del Salvatore attorniato sui pennacchi dai simboli degli Evangelisti. Sui costoloni si evidenziano lacerti di una decorazione a rosette, meandri e racemi. Le rare tracce di colore sulle pareti dimostrano che originariamente dovevano essere affrescate.

S. Antonio Abate              Particolare pavimento